Probiotische Bakterien gegen Krebs: Neue Chemotherapie im Tumor

Chemotherapie hat ein Präzisionsproblem.

Sie zählt zu den wirksamsten Möglichkeiten zur Behandlung aggressiver Krebserkrankungen – doch während sie im Körper zirkuliert, kann sie Krebszellen nur unzureichend von gesundem Gewebe in ihrer Umgebung unterscheiden.

Auch die Immuntherapie, die das Immunsystem dazu anleitet, die körpereigenen Abwehrkräfte gegen bösartige Zellen einzusetzen, kann gesundes Gewebe angreifen. Dadurch kann es zu gefährlich starken Entzündungen und einer systemischen Toxizität kommen.

Da Krebs aus den eigenen Körperzellen entsteht, gehört es zu den schwierigsten Aufgaben bei der Behandlung seiner zahlreichen Formen, Tumoren gezielt anzugreifen, ohne gesundes Gewebe zu schädigen.

Nun haben Forschende einen neuen Ansatz vorgestellt: Sie verwandeln probiotische Bakterien in winzige Arzneimittelfabriken, die sich in Tumoren ansiedeln. Dort erzeugen sie Chemotherapie und unterstützen zugleich das Immunsystem im Kampf gegen den Krebs.

In Versuchen mit Mäusen führte die Behandlung bei drei von sieben kolorektalen Tumoren zu einer vollständigen Rückbildung.

Das Ergebnis ist zweifellos klein, deutet jedoch darauf hin, dass gentechnisch veränderte Probiotika eines Tages ein wichtiger Bestandteil des Instrumentariums gegen Krebs werden könnten.

Kolorektalkrebs und gezielte Krebstherapie

Kolorektalkrebs zählt weltweit zu den am häufigsten diagnostizierten Krebsarten und ist weiterhin eine der führenden Ursachen für krebsbedingte Todesfälle. Obwohl sich die Überlebenschancen deutlich verbessert haben, stützt sich die Behandlung fortgeschrittener Erkrankungen noch immer stark auf Chemotherapie, darunter das Medikament 5-Fluorouracil beziehungsweise 5-FU.

Der Bedarf an neuen Therapien ist besonders dringend, weil die Raten von Kolorektalkrebs bei jüngeren Menschen steigen – aus Gründen, die Forschende noch zu verstehen versuchen.

Ein Forschungsweg, der zunehmend untersucht wird, besteht darin, die Behandlung direkt in das betroffene Gewebe zu bringen. Dadurch sollen die krebsabtötenden Effekte dort gebündelt werden, wo sie benötigt werden, während die Belastung des übrigen Körpers begrenzt bleibt.

Zu den vielversprechendsten Transportmitteln zählen dabei lebende Organismen.

Ein Forschungsteam unter Leitung des Immunologen Nicholas Arpaia von der Columbia University wandte sich einem Bakterium zu, das als Probiotikum zur Förderung der Darmgesundheit eingesetzt wird: Escherichia coli Nissle 1917.

Bakterien besitzen mehrere Eigenschaften, die sie für die gezielte Krebsbehandlung besonders geeignet machen.

Gelangen bestimmte Bakterien in die Blutbahn, können sie sich bevorzugt in Tumoren ansammeln und dort vermehren, da deren ungewöhnliche Umgebung ihnen einen vergleichsweise günstigen Ort zum Wachsen bieten kann.

Im Inneren von Tumoren kann wenig Sauerstoff vorhanden sein, während Nährstoffe aus absterbenden Zellen reichlich verfügbar sind. Zugleich ist das lokale Immunsystem unterdrückt – Bedingungen, unter denen manche Bakterien gut gedeihen können.

Weil E. coli Nissle 1917 ein gut untersuchter, nicht krankheitserregender Probiotikastamm ist, vermuteten die Forschenden, dass er sich als Transportvehikel für Krebstherapien eignen würde.

Zunächst mussten sie prüfen, ob das Bakterium tatsächlich dorthin gelangte, wo es wirken sollte. Sie züchteten kolorektale Tumoren in Labormäusen und injizierten diesen anschließend die Bakterien, die rasch aus den wichtigsten Organen verschwanden.

Bei der Untersuchung der Tumoren fanden die Forschenden dagegen enorme Ansammlungen: Bereits nach fünf Tagen lagen dort Populationen von mehr als einer Milliarde Bakterienzellen pro Gramm Tumorgewebe vor.

Noch besser war, dass sich die Bakterien so programmieren liessen, dass sie nach ihrer Ankunft eine Wirkstofffracht freisetzen.

Das Team stattete die Mikroben mit einem synchronisierten Lyse-Schaltkreis aus. Sobald ihre Population eine bestimmte Dichte erreichte, platzten sie auf und gaben ihren Inhalt in das umliegende Tumorgewebe ab.

Nun mussten die Mikroben nur noch mit etwas ausgestattet werden, das sie freisetzen konnten.

E. coli als winzige Wirkstofffabrik

Die Forschenden veränderten die Bakterien so, dass sie ein Enzym namens Cytosin-Deaminase produzierten. Trifft dieses Enzym auf die vergleichsweise ungiftige Verbindung 5-Fluorcytosin oder 5-FC, reagiert es und bildet 5-FU – das bereits erwähnte Chemotherapeutikum gegen Kolorektalkrebs.

Die Idee war, dass die Bakterien zunächst einen Tumor besiedeln und die Forschenden 5-FC getrennt verabreichen würden. Erst wenn das Prodrug im Tumor auf das bakterielle Enzym traf, sollte es in den krebsbekämpfenden Wirkstoff umgewandelt werden.

Theoretisch würde dies die toxische Wirkung von 5-FU auf die gewünschte Stelle konzentrieren und seine Auswirkungen im restlichen Körper verringern.

Im ersten Versuch verlangsamte herkömmliches 5-FU zwar das Tumorwachstum, doch die Mäuse verloren rund 7 Prozent ihres Körpergewichts – ein Hinweis auf systemische Toxizität.

Beim Einsatz der bakteriellen Variante trat dieses Problem weniger stark auf. Allerdings zeigte sich ein anderes.

Die Behandlung liess die Tumoren nämlich kaum schrumpfen.

Daraufhin gingen die Forschenden der Ursache nach und entdeckten einen entscheidenden Mangel ihrer winzigen Arzneimittelfabriken: Die Bakterien zerstörten das Chemotherapeutikum, das sie eigentlich herstellen sollten.

E. coli trägt natürlicherweise Gene namens preTA, mit denen es 5-FU in eine deutlich weniger toxische Verbindung abbauen kann. Die gentechnisch veränderten Bakterien wandelten 5-FC somit zwar erfolgreich in Chemotherapie um, deaktivierten diese Chemotherapie aber fast unmittelbar wieder.

Deshalb entfernte das Team preTA aus den veränderten Bakterien. Diesmal wirkte die Behandlung deutlich besser.

Allerdings trat dadurch ein weiteres Problem zutage. Die lokal erzeugte Chemotherapie aktivierte tatsächlich krebsbekämpfende Immunzellen innerhalb der Tumoren, darunter T-Zellen und natürliche Killerzellen.

Gleichzeitig bauten die Tumoren jedoch eigene Abwehrmechanismen auf, einschliesslich einer Zunahme regulatorischer T-Zellen und des immunsuppressiven Proteins PD-L1.

Also kehrten die Forschenden zum Bearbeiten der Bakterien zurück. Zusätzlich zur Fracht für die Umwandlung von 5-FC in 5-FU programmierten sie E. coli diesmal zur Herstellung von zwei weiteren Verbindungen: eines IL-15-Superagonisten, der krebsbekämpfende Immunzellen in den Einsatz treiben soll, sowie eines Nanobodies, der PD-L1 blockiert und damit eine der Bremsen löst, mit denen Tumoren einen Immunangriff unterdrücken.

Das Ergebnis war ein winziger Mikroorganismus mit einer kräftigen Dreifachwirkung: direkt im Tumor erzeugte Chemotherapie, ein Immunstimulans und eine lokale Form der Immun-Checkpoint-Blockade.

Dreifachtherapie gegen kolorektale Tumoren

An diesem Punkt wurde die Behandlung besonders interessant.

Bei Mäusen mit bereits etablierten kolorektalen Tumoren sorgte eine einzelne Injektion der gentechnisch veränderten Bakterien direkt in den Tumor, gefolgt von 5-FC-Dosen, für eine deutlich bessere Tumorkontrolle als die bakterielle Immuntherapie oder die bakterielle Chemotherapie allein.

Drei der sieben Tumoren verschwanden vollständig – 43 Prozent.

Zudem gab es Hinweise darauf, dass die Wirkung nicht auf den behandelten Tumor beschränkt blieb. Die Forschenden implantierten einigen Mäusen Tumoren auf beiden Körperseiten, behandelten jedoch nur eine Seite.

Der behandelte Tumor sprach an – doch erstaunlicherweise verlangsamte sich auch das Wachstum des unbehandelten Tumors deutlich. Bei dessen Untersuchung konnten die Forschenden keine Spur der gentechnisch veränderten Bakterien nachweisen. Das legt nahe, dass die Therapie eine breiter angelegte Immunantwort gegen den Krebs ausgelöst hatte.

Bis diese Behandlung bei Menschen eingesetzt werden könnte, ist natürlich noch ein weiter Weg zurückzulegen. Es handelte sich um eine kleine experimentelle Studie mit Mäusen, denen Tumoren künstlich implantiert worden waren; bei einem grossen Teil der Tests wurden die Bakterien zudem direkt in die Tumoren injiziert. Bei menschlichen Patientinnen und Patienten wird dies möglicherweise nicht immer machbar sein.

Nach Angaben der Forschenden müssen künftige Arbeiten den Ansatz in Modellen prüfen, die die Komplexität menschlicher Krebserkrankungen besser abbilden. Ausserdem sollen Verabreichungsmethoden getestet werden, die für den klinischen Einsatz geeignet sind.

Die Demonstration stellt jedoch einen vielversprechenden Schritt hin zu einer gezielten Krebstherapie dar, welche die sich ergänzenden Stärken von Chemotherapie und Immuntherapie vereint und deren systemische Nebenwirkungen möglicherweise verringert.

„Mit einem tieferen Verständnis der Tumorimmunologie und neu entstehenden Biomarkern sollte dieses System dazu beitragen, die Krebs-Chemoimmuntherapie voranzubringen, indem es einen hochgradig anpassungsfähigen, gezielten und synergistischen Ansatz bietet, um Tumorheterogenität, Toxizitäten und Therapieresistenzen bei einer Vielzahl von Krebsarten zu überwinden“, schreiben die Forschenden.

Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Science Translational Medicine veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Rebecca Dyer auf Fakten geprüft und von Rebecca Dyer redigiert. Wir sind zwar stolz auf unseren Prozess, aber wir sind nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.