Y-Chromosom-Verlust könnte Krebs im Nachbargewebe verraten

Krebs kann Spuren hinterlassen, die über das Gewebe hinausgehen, das selbst krebsartig aussieht.

Bei Männern könnte eine solche Spur laut neuen Forschungsergebnissen in Zellen zu finden sein, die völlig normal wirken, aber ihr Y-Chromosom verloren haben.

Zu diesem unerwarteten Ergebnis kam eine Untersuchung von Gewebeproben von Männern mit und ohne Krebs.

Zellen direkt neben Tumoren wiesen häufiger einen Verlust des Y-Chromosoms auf als normales Gewebe von Männern ohne Krebs; in den Tumoren selbst war dieser Verlust noch ausgeprägter.

„Am meisten überraschte uns, dass der Verlust des Y-Chromosoms nicht auf den Krebs selbst beschränkt war“, sagte Dan Theodorescu, Direktor des University of Arizona Cancer Center und leitender Autor der Studie, gegenüber ScienceAlert.

Verlust des Y-Chromosoms in gesund wirkendem Gewebe

Die meisten Zellen im Körper eines Mannes besitzen jeweils ein X- und ein Y-Chromosom. Mitunter verliert jedoch eine Tochterzelle bei der Zellteilung das Y-Chromosom.

Vermehren sich diese Zellen weiter, entstehen Gewebeareale, in denen manche Zellen das Chromosom tragen und andere nicht. Forschende bezeichnen dies als mosaikartigen Verlust des Y-Chromosoms.

Um festzustellen, wo solche Bereiche vorkommen, untersuchten Theodorescu und sein Team 1.000 archivierte Gewebeproben von 405 Männern aus 11 wichtigen Organen.

Mithilfe ihres Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungstests (FISH) konnten sie X- und Y-Chromosomen in mehr als 4,3 Millionen Zellkernen sichtbar machen. Durch den Vergleich beider Signale schätzten die Forschenden für jede Probe das Ausmaß des Y-Chromosom-Verlusts.

Aus dem Verhältnis der Signale berechnete das Team für jede Probe einen Wert. Dieser Wert beschreibt eine Gewebeprobe, die Epithel-, Immun- und Stromazellen enthalten kann.

Ein niedriger Wert bedeutet nicht, dass jede Zelle der betreffenden Probe ihr Y-Chromosom verloren hat. Die Methode überprüften die Forschenden anhand von Messungen der Aktivität Y-gebundener Gene in 25 Proben von metastasiertem Prostatakrebs.

Es zeigte sich ein abgestuftes Muster: Normales Gewebe von Männern ohne Krebs behielt das stärkste Y-Signal. Normal aussehendes Gewebe unmittelbar neben einem Tumor zeigte ein schwächeres Signal.

Das schwächste Signal fand sich im Tumor selbst. Wie stark der Verlust ausfiel, unterschied sich je nach Krebsart; bei kolorektalen Tumoren war er am größten.

Von 49 Männern lagen den Forschenden sowohl Tumorgewebe als auch benachbartes, normal wirkendes Gewebe desselben Organs vor: 33 hatten Blasenkrebs, acht Prostatakrebs und acht andere Krebsarten. Bei diesen Männern war der Verlust des Y-Chromosoms in den Tumoren stärker als im umliegenden Gewebe.

Y-Chromosom-Verlust konzentriert sich nahe am Tumor

Gewebe aus Organen, die weiter vom Krebs eines Mannes entfernt lagen, unterschied sich insgesamt nicht signifikant von normalem Gewebe krebsfreier Männer. Der zusätzliche Verlust konzentrierte sich auf das offenbar normale Gewebe direkt neben den Tumoren. Das bedeutet nicht, dass diese normal wirkenden Zellen zwangsläufig krebsartig werden.

„Viele der Zellen rund um die Tumoren wirkten unter dem Mikroskop vollkommen normal. Im FISH-Test zeigten sie jedoch bereits Hinweise auf einen Verlust des Y-Chromosoms“, sagte Theodorescu.

Bei einer erneuten Auswertung vorhandener Blasenkrebsdaten nahm die Aktivität Y-gebundener Gene tendenziell von präkanzerösem Gewebe bis hin zu invasivem Krebs ab. In einer separaten Gruppe von Blasenproben verfehlte der Unterschied zwischen präkanzerösen Läsionen und invasiven Tumoren bei fünf Personen knapp den üblichen Grenzwert für statistische Signifikanz.

Dabei handelte es sich um unterschiedliche Gewebeproben, die zu einem Zeitpunkt untersucht wurden, und nicht um dieselben Zellen, deren Entwicklung zu Krebs verfolgt wurde.

In Blutzellen tritt ein Verlust des Y-Chromosoms mit zunehmendem Alter häufiger auf. In dieser Studie hing ein höheres Alter bei Männern mit Krebs mit einem stärkeren Verlust in normalem Gewebe zusammen, auch in Organen fern der Tumoren. Dieser Zusammenhang zeigte sich jedoch weder in Gewebe krebsfreier Männer noch in den Tumoren selbst.

Nach Theodorescus Einschätzung erklärt das Altern allein nicht ohne Weiteres, weshalb die Veränderung besonders deutlich neben Tumoren zu erkennen war.

Ursache oder Folge der Krebsentwicklung?

Ob der Verlust des Chromosoms Krebs begünstigt oder ob krebsbezogene Bedingungen bereits betroffene Zellen bevorzugen, lässt sich mit dieser Studie nicht klären.

„Unsere Studie deutet auf einen Zusammenhang zwischen dem Verlust des Y-Chromosoms und der Krebsentwicklung hin, beweist für sich genommen jedoch keine Ursache-Wirkungs-Beziehung“, sagte Theodorescu.

Um eine Kausalität zu belegen, müssten Forschende laut ihm zeigen, dass ein gezielt ausgelöster Verlust des Y-Chromosoms Zellen eher krebsartig werden lässt oder dass die Verhinderung dieses Verlusts die Krebsentstehung verringert. Solche Experimente könnten die Frage nach Ursache und Wirkung beantworten, was diese Gewebevergleiche nicht leisten können.

Ein möglicher medizinischer Nutzen könnte im normal wirkenden Gewebe neben Tumoren liegen. Verfehlt eine Biopsie einen kleinen Tumor, entnimmt aber angrenzendes Gewebe, könnte ein Verlust des Y-Chromosoms Ärztinnen und Ärzte künftig dazu veranlassen, genauer nachzuforschen.

„Potenziell ja, allerdings ist das eine künftige Möglichkeit und noch keine aktuelle klinische Anwendung“, sagte Theodorescu. Ob eine solche Biopsiestrategie tatsächlich funktioniert, wurde in der Studie nicht geprüft.

Dafür wären Studien nötig, die Patientinnen und Patienten über längere Zeit begleiten. Sie müssten zudem ermitteln, wie zuverlässig der Marker Krebs erkennt.

Die aktuelle Arbeit stützte sich auf kleine archivierte Proben: Nur 1.000 von 2.917 zusammengestellten Proben bestanden die Kontrollen der Bildqualität. Von lediglich 10 Männern stammte normales Gewebe aus einem Organ, das von ihrem Krebs entfernt lag.

Ob der Verlust des Y-Chromosoms künftig dabei helfen kann, Krebs früher zu entdecken, ist nun die Frage, die Forschende untersuchen können.

Die Forschungsergebnisse wurden in JCI Insight veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Peter Dockrill auf Fakten geprüft und von Peter Dockrill redigiert. Wir legen großen Wert auf unseren Prozess, sind jedoch nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, geben Sie uns bitte Bescheid.