Bakterien gelten leicht als eine der grössten Geisseln der Erde: Sie verursachen Krankheiten und Todesfälle und unterlaufen unsere wirksamsten Antibiotika immer wieder, indem sie sich zu arzneimittelresistenten Superkeimen weiterentwickeln.
Tatsächlich tun Bakterien jedoch nur das, was sie seit jeher tun – sie erschliessen neue Wege, um zu überleben.
Kombinationstherapien gegen Antibiotikaresistenz
Während die Suche nach neuen Antibiotika weiterläuft, werden zunehmend Kombinationstherapien erprobt. Sie sollen mehrere Fluchtwege der Bakterien gleichzeitig blockieren und damit die Wahrscheinlichkeit verringern, dass Mikroben durch aufeinanderfolgende biologische Anpassungen Resistenzen entwickeln.
Wie wirksam solche Angriffe auf mehreren Ebenen im Kampf gegen die antibakterielle Resistenz letztlich sein werden, ist weiterhin weitgehend ungewiss. Einer Studie zufolge war sie 2019 weltweit die dritthäufigste Todesursache. Dennoch bleibt dieser Ansatz entscheidend, damit die eingesetzten Arzneimittel nicht zusätzliche Antibiotikaresistenzen begünstigen.
Ein Forschungsteam aus den USA und China hat nun berechnet, dass eine neue Klasse dual wirkender Antibiotika es Bakterien 100 Millionen Mal schwerer machen könnte, Resistenzen zu entwickeln.
Diese synthetischen Verbindungen heissen Makrolone. Sie leiten sich von älteren Antibiotika ab, die erstmals in den 1950er-Jahren entdeckt wurden und gegen die Bakterien nach ihrer breiten Anwendung rasch resistent wurden.
Nach Jahrzehnten der Arzneimittelentwicklung und chemischer Strukturveränderungen gelang 2010 ein Durchbruch: Forschende ergänzten den zentralen Ring eines Makrolids um eine Quinolon-Seitenkette, um die Wirksamkeit der Makrolone zu steigern.
Makrolone greifen Bakterien an zwei Stellen an
Die neuen Substanzen wurden für ihr „herausragendes antibakterielles Profil“ und ihre Fähigkeit bekannt, selbst arzneimittelresistente Bakterienstämme abzutöten. Welche molekularen Eigenschaften Makrolonen diese überlegenen Merkmale verleihen, war allerdings bislang unbekannt.
Um dies zu klären, synthetisierten die Biowissenschafterin Elena Aleksandrov von der University of Illinois Chicago (UIC) und ihr Team drei neue Makrolone. Anschliessend untersuchten sie deren molekulare Strukturen, um nachzuvollziehen, wie die Substanzen zentrale Funktionen bakterieller Zellen hemmen.
Dabei zeigte sich, dass die Makrolone Bakterien auf zwei Arten abtöten: Sie stören entweder ein bakterien-spezifisches Enzym, das die DNA während der Replikation entwindet und faltet, oder sie hemmen die Ribosomen, die Fabriken der Zelle für die Proteinproduktion – beziehungsweise beides zugleich.
„Das Schöne an diesem Antibiotikum ist, dass es über zwei verschiedene Angriffspunkte in Bakterien tötet“, erklärt Alexander Mankin, Pharmawissenschafter an der UIC und leitender Autor der neuen Studie.
„Wenn das Antibiotikum beide Angriffspunkte bei derselben Konzentration trifft, verlieren die Bakterien die Fähigkeit, durch den Erwerb zufälliger Mutationen in einem der beiden Angriffspunkte resistent zu werden.“
Darüber hinaus beseitigten die Makrolone im Labor gezüchtete Bakterien, ohne bekannte Resistenzgene zu aktivieren. Gegen bekannte arzneimittelresistente Superkeime, darunter Streptococcus pneumoniae, zeigten sie zudem eine „dramatisch verbesserte Aktivität“.
„Indem man im Grunde zwei Angriffspunkte bei derselben Konzentration trifft, besteht der Vorteil darin, dass es für die Bakterien nahezu unmöglich wird, einfach eine simple genetische Abwehr zu entwickeln“, sagt der Strukturbiologe Yury Polikanov von der UIC.
Weitere Optimierung der dual wirkenden Antibiotika
Dennoch bleibt noch Arbeit, um den Schutz zu stärken, den diese neuen dual wirkenden Antibiotika gegen tödliche und anpassungsfähige Bakterienstämme bieten.
Auf Grundlage der Berechnungen der Forschenden mag Resistenz „nahezu unmöglich“ sein. Die genetischen Tricks, mit denen Bakterien diese neuen Antibiotika möglicherweise überwinden könnten, sollten jedoch nicht unterschätzt werden.
„Das wichtigste Ergebnis dieser gesamten Arbeit ist das Verständnis dafür, wie wir weiter vorgehen müssen“, sagt Mankin. „Und das Verständnis, das wir den Chemikern vermitteln, lautet: Diese Makrolone müssen so optimiert werden, dass sie beide Angriffspunkte treffen.“
Die Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature Chemical Biology veröffentlicht.
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