Alzheimer: Immunreaktion ausserhalb des Gehirns könnte Neurodegeneration auslösen

Alzheimer wird meist als Erkrankung des Gehirns betrachtet. Doch immer mehr Hinweise zeigen, dass die Zusammenhänge komplexer sind.

Tatsächlich scheint ein Teil der durch die Erkrankung verursachten Schäden nicht im Gehirn selbst, sondern ausserhalb davon zu entstehen.

Eine neue, in Nature Neuroscience veröffentlichte Studie deutet darauf hin, dass eine Immunreaktion von ausserhalb des Gehirns dieses angreifen und damit jene Neurodegeneration auslösen könnte, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet wird.

Frühere Arbeiten eines Teils desselben Forschungsteams hatten ergeben, dass Immunzellen, die als T-Zellen bezeichnet werden, an dieser Ereigniskette beteiligt sind. In den Gehirnen von Mäusen mit hohen Konzentrationen von Tau – einem der beiden zentralen Proteine im Zusammenhang mit der Alzheimer-Krankheit – waren sie in grosser Zahl nachweisbar.

Damals zeigte sich auch: Wurden die T-Zellen bei Mäusen entfernt oder blockiert, nahm die Schädigung von Nervenzellen ab. Das sprach dafür, dass die Beeinflussung dieser Immunzellen einen möglichen neuen Ansatz für künftige Behandlungen darstellen könnte.

„Bis vor nicht allzu langer Zeit gingen die meisten Menschen, mich eingeschlossen, nicht einmal davon aus, dass die Immunreaktion bei neurodegenerativen Erkrankungen beteiligt ist, die auf Proteinansammlungen im Gehirn zurückgehen“, sagt der Neurologe David Holtzman von der Washington University in St. Louis, leitender Autor beider Studien.

„Wir haben gezeigt, dass sie wichtig sind und ein mögliches Ziel für künftige Therapien darstellen.“

CD8+ T-Zellen und cDC1s bei der Alzheimer-Krankheit

Unklar blieb nach den früheren Untersuchungen allerdings, weshalb diese T-Zellen überhaupt aktiviert werden und auf welchem Weg sie ins Gehirn gelangen.

Die nun veröffentlichten Ergebnisse liefern darauf einige Antworten.

In Mäuseversuchen stellten die Forschenden fest, dass eine bestimmte Form von T-Zellen, die CD8+ T-Zellen, ins Gehirn gelenkt werden kann. Diese Zellen töten normalerweise Krebszellen sowie schädliche oder abnormale Zellen. Entscheidend dafür sind Wechselwirkungen mit Zellen, die konventionelle dendritische Zellen des Typs 1, kurz cDC1s, genannt werden.

cDC1s fungieren im Immunsystem als Wachposten: Sie erkennen mögliche Zielstrukturen im Körper anhand molekularer Signaturen und melden diesen Fund anschliessend an CD8+ T-Zellen, die die Zielzellen abtöten.

Dieser als Kreuzpräsentation bezeichnete Erkennungsvorgang versetzt CD8+ T-Zellen im Wesentlichen in die Lage, ihre Immunfunktion auszuführen. Gelangen die T-Zellen jedoch ins Gehirn, scheint er zugleich zur Neurodegeneration beizutragen.

Bei Mäusen, die gezielt so verändert wurden, dass sie eine Tau-Pathologie entwickeln, verringerte das experimentelle Ausschalten der cDC1-Wachzellen – oder die Störung ihrer Fähigkeit zur Kreuzpräsentation – die Anzeichen für Neurodegeneration und Neuroinflammation deutlich. Verglichen wurde dies mit Tau-Mäusen, deren cDC1-Funktionen unbeeinträchtigt blieben.

Weitere Experimente zeigten, dass das Stilllegen der cDC1-Funktionen bei Mäusen die Zahl der CD8+ T-Zellen, die letztlich in den Gehirnen der Tiere ankamen, erheblich reduzierte. Dies legt nahe, dass die Aktivierung durch cDC1-Zellen entscheidend dafür ist, dass CD8+ T-Zellen das Gehirn infiltrieren können.

Bemerkenswert ist zudem, dass Veränderungen an den cDC1-Zellen der Mäuse die Tau-Menge in ihren Gehirnen nicht wesentlich beeinflussten. Das deutet darauf hin, dass die Neurodegeneration zwar mit der Tau-Anreicherung zusammenhängt, die Immunreaktion selbst jedoch der wichtigere Auslöser der Hirnschädigung sein könnte.

Tiefe Halslymphknoten als möglicher Auslöser

Ein weiteres Rätsel bestand darin, dass cDC1s selbst nur selten im Gehirn entdeckt wurden – selbst in Experimenten mit schwerer Degeneration. Deshalb vermuteten die Forschenden, dass die Signalgebung von cDC1s an CD8+ T-Zellen ausserhalb des Gehirns stattfinden müsse.

Ein gesonderter Versuch schien dies zu bestätigen. Er lieferte Hinweise darauf, dass CD8+ T-Zellen in Lymphknoten im Hals aktiviert wurden, den sogenannten tiefen Halslymphknoten.

Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass tiefe Halslymphknoten bei neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer eine grosse, bislang übersehene Bedeutung haben könnten – insbesondere dann, wenn ihre Funktion als Abflusssystem für Abfallprodukte aus dem Gehirn beeinträchtigt ist.

Die Vorgänge sind noch nicht vollständig verstanden, doch Holtzmans Team hat eine Theorie, die viele dieser Beobachtungen miteinander verknüpft.

„Wir schlagen vor, dass die Tauopathie eine neuronale Schädigung auslöst, wodurch Antigene freigesetzt werden, die von cDC1s aufgenommen werden, um CD8+ T-Zellen zu aktivieren“, schreiben die Forschenden in ihrer Arbeit.

„Diese Beobachtungen legen nachdrücklich nahe, dass die Antigenpräsentation durch cDC1s überwiegend ausserhalb des Gehirns stattfindet.“

Anders gesagt: Nach Ansicht der Forschenden könnten beim Anstieg von Tau im Gehirn Antigene freigesetzt werden. Diese könnten stromabwärts wandern und die tiefen Halslymphknoten erreichen.

Dort würden die Antigene cDC1s aktivieren. Diese alarmieren wiederum CD8+ T-Zellen, die stromaufwärts zurück ins Gehirn gelangen und letztlich Neuroinflammation sowie Neurodegeneration verursachen.

Neue Behandlungsansätze über das Lymphsystem

Zur Bestätigung dieser Hypothese ist weitere Forschung nötig. Spannend ist jedoch, dass sie neue Behandlungsansätze für Alzheimer und verwandte Erkrankungen eröffnen könnte, die bisher nicht untersucht wurden: Statt das Gehirn selbst ins Visier zu nehmen, könnten die lymphatischen Prozesse des Gehirns gezielt werden.

„Eine der Schwierigkeiten bei der Entwicklung von Behandlungen für neurologische Erkrankungen besteht darin, dass die Therapie so konzipiert werden muss, dass sie ins Gehirn gelangt und die Blut-Hirn-Schranke überwindet. Möglicherweise müssen die Medikamente aber gar nicht in das zentrale Nervensystem gelangen, um Neurodegeneration zu mildern“, sagt Holtzman.

„Es gibt viele Möglichkeiten, T-Zellen zu beeinflussen, die umfassend untersucht wurden und für andere Krankheiten bereits zugelassene Behandlungen sind. Viele davon wurden jedoch bei neurodegenerativen Erkrankungen noch nicht erprobt.“

Die Ergebnisse wurden in Nature Neuroscience veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Fiona MacDonald auf Fakten geprüft und von Fiona MacDonald redigiert. Wir sind zwar stolz auf unseren Prüfprozess, aber auch wir sind nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.