CaBP4-Gentherapie repariert Netzhautverbindungen bei Hunden

Eine seltene erbliche Sehstörung, die durch fehlerhafte Kopien des CaBP4-Gens verursacht wird, führt bereits ab der Kindheit zu eingeschränktem Sehvermögen. Das von diesem Gen produzierte Protein ist für die chemische Signalübertragung in der Netzhaut unverzichtbar.

Auch Hunde können davon betroffen sein. Bei der Behandlung erkrankter Tiere haben Forschende nun einen Therapieansatz entdeckt, der das Potenzial hat, die Behandlung grundlegend zu verändern.

In einer in Molecular Therapy Advances veröffentlichten Studie berichten Forschende unter Leitung eines Teams der Michigan State University in den USA, dass eine einmalige Gentherapie nicht nur das Fortschreiten der Erblindung aufhielt, sondern beschädigte Verbindungen auch physisch wiederherstellte.

Damit eröffnet sich die faszinierende Aussicht auf Therapien, welche Nervenzellen bei Säugetieren reparieren können – etwas, das viele bisher für unmöglich gehalten hatten.

„Wir konnten drei voneinander unabhängige strukturelle Veränderungen nachweisen, die die Plastizität der erwachsenen Netzhaut belegen“, sagt die Veterinärophthalmologin Billie Beckwith-Cohen von der Michigan State University.

„Es wurden nicht nur neue Bestandteile ergänzt, sondern auch bereits vorhandene Fehlbildungen korrigiert.“

CaBP4-Gentherapie bei Whippets

Nachdem die Forschenden das CaBP4-Gen als Ursache für den Sehverlust bei einer Gruppe von Whippet-Hunden identifiziert hatten, injizierten sie den Tieren ein harmloses Virus mit einer funktionsfähigen Kopie des Gens in die Netzhaut.

Die Behandlung verbesserte das Sehvermögen der Hunde deutlich, besonders bei schwachem Licht. Gerade unter diesen Bedingungen wirkt sich ein Mangel des CaBP4-Proteins am stärksten aus.

Darüber hinaus bauten sich die behandelten Bereiche der Netzhaut weniger stark ab. Die äussere plexiforme Schicht (OPL), in der wichtige visuelle Verbindungen liegen, vergrösserte sich deutlich. Dasselbe galt für die synaptischen Bänder in den lichtempfindlichen Zellen des Auges.

Wenn das CaBP4-Gen nicht richtig funktioniert, bleibt sowohl das Wachstum der OPL als auch jenes der synaptischen Bänder zurück. Die Forschenden vergleichen dies mit Fehlern in einem Bauplan.

„Man kann die Mutationen im Netzhautgen im Wesentlichen als Tippfehler in einem Bauplan beschreiben, durch den die Anweisungen für das System unverständlich werden. Das führt zu einem fehlerhaften Entwurf und anschliessend zu Sehverlust“, erklärt Beckwith-Cohen. „Unsere Therapie liefert im Grunde neue Anweisungen für den falsch geschriebenen Abschnitt – wie ein Lektor.“

Reparierte Verbindungen in der Netzhaut

Die Studie ist das Ergebnis eines Jahrzehnts Forschung zu diesen Augenerkrankungen. Ob derselbe Ansatz auch beim Menschen wirksam wäre, muss zwar noch geklärt werden, doch das Team ist zuversichtlich, dass sich die Ergebnisse übertragen lassen.

„Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Gentherapie nicht nur die Netzhautfunktion wiederherstellen kann, sondern auch in der Lage ist, eine nahezu normale anatomische Anordnung in der OPL der Netzhaut zu schaffen“, schreiben die Forschenden in ihrer veröffentlichten Arbeit.

„Diese Erholung umfasst die Ausdehnung einer Schicht, die sich während der Netzhautentwicklung nicht normal gebildet hatte, sowie die Reifung synaptischer Merkmale wie die Verlängerung der Bänder. Dies stützt den dauerhaften Bauplan des neuronalen Netzwerks der Netzhaut bis ins Erwachsenenalter.“

Obwohl die durch das CaBP4-Gen verursachte Erkrankung bei Menschen wie auch bei Hunden selten ist, könnten die Ergebnisse laut den Forschenden den Weg zu weiteren Verfahren zur Reparatur beschädigter neuronaler Netzwerke und zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Erkrankungen ebnen.

Selbst nach deutlich gehemmtem Wachstum im Auge und nachfolgenden Schäden an den Verbindungen von Nervenzellen fanden sich Hinweise darauf, dass Nervenzellen neu verschaltet wurden. Die Vorteile hielten zudem an: In dieser Studie erstreckten sich die Nachbeobachtungszeiträume über bis zu drei Jahre.

Da nun bekannt ist, dass in der Netzhaut neue neuronale Verbindungen entstehen können, gibt es zahlreiche weitere Forschungsansätze. Dazu zählt etwa die Rolle der Kalzium-Signalübertragung, die CaBP4 übernimmt, bei der Kommunikation zwischen Zellen im Auge.

In den vergangenen Jahren gab es bereits einige ermutigende Fortschritte bei Therapien zur Wiederherstellung des Sehvermögens, etwa durch die Aktivierung ruhender Zellen im Auge und den Schutz von Photorezeptoren. Diese Studie erweitert diese Liste um einen weiteren Ansatz.

„Unsere Ergebnisse zeigen die Wiederherstellung der Sehfunktion bei Hunden mit schwerer elektrophysiologischer und synaptischer Funktionsstörung“, schreiben die Forschenden.

„Wir belegen, dass die OPL der Netzhaut eine ausgeprägte Plastizität besitzt und dass synaptische Bänder nach einer Gentherapie zur Genaugmentation auch weit über das Erwachsenenalter hinaus reifen und sich verlängern können.“

Die Forschung wurde in Molecular Therapy Advances veröffentlicht.

Dieser Artikel wurde von Fiona MacDonald auf Fakten geprüft und von Fiona MacDonald redigiert. Wir sind stolz auf unseren Prozess, aber auch nur Menschen. Falls Ihnen ein Fehler auffällt, teilen Sie ihn uns bitte mit.